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南宋初年，全真派大侠丘处机（周浩东 饰）结识两位忠良之后杨铁心（丁海峰 饰）与郭啸天，两位的内人都已怀孕，丘处机为尚未出生的孩子取名杨康与郭靖，借以纪念“靖康之变”。不料丘处机为两家人招来杀身之祸，郭啸天身亡，杨铁心重伤，妻子包惜弱（何晴 饰）被掳走。成年后的杨康（周杰 饰）在金王府长大，认了完颜洪烈（鲍大志 饰）做父亲，天资聪明。而郭靖（李亚鹏 饰）留在了大漠，被母亲李萍（吕丽萍 饰）抚养长大，虽然天资愚笨，但却有江南六怪的悉心教导，得到铁木真（巴森 饰）的赏识，并把女儿华筝（阿斯茹 饰）许配给他。可是造化弄人，在郭靖与师父前往江南寻找杨铁心一家下落时，他遇到东邪黄药师（曹培昌 饰）之女黄蓉（周迅 饰），两人日久生情，此时杨铁心带着义女穆念慈（蒋勤勤 饰）也出现在江湖中，穆念慈与杨康一见钟情，可杨康却逐渐走向邪道。郭靖与黄蓉闯荡江湖的途中见识了武林中的各种奇人义士，北丐洪七公（孙海英 饰）、西毒欧阳锋（尤勇 饰）、欧阳克（修庆 饰）、梅超风（杨丽萍 饰）等人纷纷登场。经历磨难，郭靖终于练成神功，成为一代大侠。。1927年秋，日本陆军总部命令东京大学生物研究所研制大规模杀伤性生化武器“ANGEL”，欲用于侵华战争。身为东京大学高级专家的吴文皓得知此事后异常震惊，立誓要阻止日本人的研究，并抢在他们前面研制“ANGEL”的解药“SR”。随后，吴文皓带着他的日籍妻子秘密回到奉天，可在车站上迎接他们的却是他的大舅哥——身为日本特高课行动组组长的三浦一郎。进而在他们三人之间为了抢夺“ANGEL”和解药 “SR”展开了一场爱恨交织的殊死搏斗，期间多名中国共产党人、爱国志士为保护“SR”献出了生命。最终用鲜血和生命终结了“ANGEL”可能带给中国人民的灾难，捍卫了民族尊严，见证了一段荡气回肠、历久弥坚、同仇敌忾的往日情怀。。